Proprietà chimico fisiche. Legami coinvolti nell'azione dei farmaci. Assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione dei farmaci. Stereoisomeria ed attività biologica. Modulatori di enzimi e recettori. Ricerca e sviluppo dei farmaci. Prostanoidi. Antinfiammatori non steroidei. Ormoni steroidei ed analoghi. Antibatterici. Antibiotici beta-lattamici e inibitori beta-lattamasi. Cloramfenicolo. Antitubercolari. Antifungini imidazolici. Antimalarici. Antivirali. Antitumorali.
1) Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica, VII Edizione italiana, Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova, 2021.
2) Wermuth C. G.: Le applicazioni della Chimica Farmaceutica, EdiSES, Napoli, 2000.
3) Giovanni Greco: Farmacocinetica e Farmacodinamica su Basi Chimico-Fisiche, Loghia, Pozzuoli (NA), 2007
4) Giovanni Greco: FARMACI ANTIBATTERICI, Loghia, Pozzuoli (NA), 2007
5) Graham Patrick: Chimica farmaceutica. III edizione. EDISES 2013
6) Wilson & Gisvold Chimica Farmaceutica Casa Editrice Ambrosiana 2014
7) CHIMICA FARMACEUTICA a cura di Alberto Gasco, Fulvio Gualtieri, Carlo Melchiorre. II edizione. Casa Editrice Ambrosiana 2020
Obiettivi Formativi
Il corso si propone di istruire gli studenti sulle basi della chimica farmaceutica: le relazioni tra le proprietà chimico fisiche e la struttura di una molecola e le sue proprietà farmacologiche e farmacocinetiche, nonché sulle metodologie per la progettazione, produzione e sviluppo di molecole biologicamente attive. Durante il corso sono prese in esame alcune classi di farmaci (chemioterapici antimicrobici ed antitumorali, antinfiammatori, steroidi) delle quali sono discusse le relazioni struttura-attività, la tossicologia e le indicazioni terapeutiche. Al termine del corso gli studenti dovrebbero avere una visione globale della ricerca e dello sviluppo di un farmaco ed essere in grado di valutarne, a partire dalla sua struttura, le proprietà farmacologiche e farmacocinetiche.
Prerequisiti
Per sostenere l’esame lo studente deve aver dato tutti gli esami del primo anno, la Chimica Organica I e la Fisiologia Generale. Sono propedeuticità caldamente consigliate ma non vincolanti Biochimica, Patologia generale e Microbiologia
Metodi Didattici
Lezioni frontali con proiezione di presentazioni PowerPoint
Altre Informazioni
Sul sito e-learning del corso (http://e-l.unifi.it/) viene depositato il materiale proiettato durante le lezioni.
Modalità di verifica apprendimento
La prova finale consiste in un esame scritto a domande aperte che riguarda l'intero programma del corso. Le date degli appelli sono riportate sul sito WEB di Ateneo e sul sito dell’insegnamento (http://e-l.unifi.it/). Gli studenti che intendono sostenere l'esame devono prenotarsi on-line sulla pagina web di ateneo
Durante il corso è prevista una prova in itinere scritta (facoltativa) a domande aperte sulla prima parte del programma (parte generale). La partecipazione ai compitini è riservata agli studenti che stanno frequentando il corso. Se la prova viene superata, lo studente può sostenere l’esame finale solo sulla seconda parte (parte sistematica). Il compito in itinere è valido fino all’ultimo appello dell’anno solare.
Ogni prova si intende superata se viene riportato un voto maggiore o uguale a 18.
L'esame mira a verificare:
la capacità di valutare le proprietà chimico-fisiche, strutturali e metaboliche di una molecola; la capacità di applicare le strategie di ottimizzazione; la conoscenza delle le relazioni, all’interno di una classe di molecole, tra le proprietà chimico fisiche e strutturali e le sue proprietà farmacologiche e farmacocinetiche; la conoscenza delle metodologie per la progettazione, produzione e sviluppo di molecole biologicamente attive
Programma del corso
PARTE GENERALE
Proprietà chimico fisiche ed attività biologica: Ionizzazione, acidità, basicità. Equazione di Henderson-Hasselbalch. Solubilità e proprietà biologiche. Coefficiente di ripartizione e di distribuzione. Proprietà tensioattive. Potenziale di ossidoriduzione. Distribuzione elettronica.
Legami coinvolti nell'interazione tra farmaci e molecole biologiche: legane ionico, di Van der Waals, idrogeno, alogeno, π-catione, a trasferimento di carica, chelazione, idrofobico, covalente.
Principi di farmacocinetica nello studio e progettazione dei farmaci: Biodisponibilità. Assorbimento: meccanismi, influenza della ionizzazione, glicoproteina-P, trasportatori, cibo ed eccipienti. Regola di Lipinski. Legame con le proteine plasmatiche. Distribuzione: volume di distribuzione e altri parametri farmacocinetici. Barriere biologiche. Metabolismo: principali reazioni di fase I e di fase II. Metabolismo tossificante e tossicofori (Structural alerts). Fattori che influenzano il metabolismo. Eliminazione.
Caratteristiche strutturali ed attività biologica: Farmaci specifici e non. Isomeria ottica, geometrica e conformazionale. Conformazione bioattiva. Isomeria e farmacodinamica. Isomeria e farmacocinetica. Chiral switch.
Enzimi e farmaci: Scopo dell’inibizione enzimatica. Caratteristiche principali degli enzimi. Cenni di cinetica enzimatica e di inibizione enzimatica. Inibitori diretti al sito attivo: gli anticolinesterasici. Inibitori covalenti: progettazione; penicilline, substrati suicidi, inibitori pseudoirreversibili. Inibitori reversibili: fortemente legati, analoghi dello stato di transizione. Inibizione allosterica. Antimetaboliti. Enzimi come farmaci
Ricerca e sviluppo dei farmaci: La individuazione del lead. Scoperta da prodotti di origine naturale, identificazione di metaboliti, amplificazione di effetti secondari, screening di librerie. Chimica combinatoriale: aspetti generali, metodo mix and split, deconvoluzione di librerie, metodi toposintetici (del sacchetto, degli spilli, forolitografico). Saggi biologici. Screening. Le manipolazioni molecolari del lead. Isosteria e bioisosteria. Semplificazione molecolare (morfina e fingolimod). Complicazione molecolare: omologazione, ciclizzazione, ibridazione. Modulazione sterica e chimico–fisica. Peptidomimetici. Progettazione basata sul ligando. Ricerca di farmacofori. Modellistica molecolare. Screening virtuale. Relazioni quantitative tra struttura ed attività (QSAR). Progettazione basata sulla conoscenza del bersaglio: nilotinib come esempio. Fragment based lead discovery: basi teoriche, tecniche usate, esempi (vemurafenib, navitoclax). Profarmaci: modificazioni con effetti su assorbimento, solubilità, rilascio, tossicità. Farmaci hard e soft: progettazione di esmololo e di corticosteroidi.
PARTE SISTEMATICA.
La cascata dell'acido arachidonico. Prostaglandine, prostacilcine e trombossani. Effetti fisiologici. Metabolismo delle prostaglandine. Strategie di ottimizzazione. Vie sintetiche: lattone di Corey, PGE2, PGF2a, sulprostone, dimetil-PGE2. Farmaci derivati da prostanoidi e uso terapeutico.
Antinfiammatori non steroidei. L’infiammazione. Metodi di studio. Aspirina e derivati (acido salicilico, benorilato diflunisal). Fenamati. Acidi arilacetici e arilpropionici (ibuprofen, chetoprofen). Indometacina, sulindac. Paracetamolo. Pirazolidoni e derivati. Farmaci COX2 specifici. Differenze tra COX 1 e 2. Nimesulide. Diarileterocicli: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib. Sintesi di aspirina, acidi arilpropionici, diclofenac, indometacina, sulindac, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib.
Ormoni ed ormonoidi steroidei Classificazione, meccanismo di azione, stereoisomeria, biosintesi, sintesi da colesterolo o diosgenina. Androgeni ed anabolizzanti: testosterone, DHT, relazioni struttura attività. Finasteride. Sintesi di Testosterone, oximetolone, stanazololo, finasteride. Estrogeni naturali e sintetici: relazioni struttura attività e sintesi. Etinilestradiolo e mestranolo. Tamoxifene: sintesi e meccanismo di azione. Inibitori della aromatasi reversibili e irreversibili. Progestinici: progesterone, relazioni struttura attività. Progestinici sintetici C21 e C19. Sintesi del medrossiprogesterone e del norgestrel. Contraccettivi. Corticosteroidi naturali e sintetici. Glucocorticoidi di sintesi, relazioni struttura-attività. Sintesi del triamcinolone. Cortisonici per uso topico (soft drugs).
Chemioterapici
Introduzione ai farmaci chemioterapici Sviluppo storico. Definizioni. Classificazione. Meccanismi di azione. Farmacoresistenza.
Antibatterici (non antibiotici): Sulfamidici: meccanismo di azione, relazioni struttura-attività, metabolismo, sintesi generale, meccanismi di resistenza. Sulfamidici intestinali e urinari, a media e lunga durata. Sintesi di sulfametossazolo e sulfadimetossina. Chinoloni: meccanismo di azione, relazioni struttura-attività, metabolismo, sintesi generale, meccanismi di resistenza, effetti collaterali. Sintesi di Gould-Jacobs e di Grohe-Heitzer (norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin). Inibitori della folatoreduttasi: trimetorpima e derivati. Sintesi di trimetoprima. Ossazolidinoni: relazioni struttura-attività, meccanismo di azione, tossicità. Linezolid.
Antibiotici: Penicilline: nomenclatura, meccanismo di azione, produzione, stabilità, ottenimento delle penicilline semisintetiche. Penicilline ritardo, acido-resistenti, resistenti alle beta-lattamasi, a largo spettro. Cefalosporine: demolizione della cefalosporina C. Relazioni struttura-attività. Cefalosporine di I-IV generazione. Tienamicina e derivati. Monobattami. Inibitori delle betalattamasi: meccanismo di azione. Acido clavulanico, sulbactam, tazobactam, avibactam, Vaborbactam. Cloramfenicolo: relazioni struttura-attività, meccanismo di azione, sintesi.
Antimicobatterici (non antibiotici): Solfoni (antilebbra). Antitubercolari: Rifampicina, bedaquilina, delamanid, isoniazide, etambutolo, pirazinamide, PAS, tioacetazone.
Antifungini (non antibiotici): Imidazoli e analoghi: meccanism di azione, tossicità. Clotrimazolo, miconazolo e derivati, chetoconazolo, fluconazolo. Sintesi di miconazolo, chetoconazolo, fluconazolo.
Antiprotozoari: Antimalarici. La malaria. Ciclo del protozoo. Farmacocinetica e tossicità degli antimalarici. Profilassi. Chinina e derivati. Meflochina. Clorochina: meccanismo di azione e di resistenza. Amodiachina. Pironaridina. 8-Aminochinoline: meccanismo di azione. Primachina. Tafenochina. Inibitori della folatoreduttasi: pirimetamina, cicloguanil. Atovaquone. Artemisinia: meccanismo di azione, derivati utilizzati in terapia. Sintesi di meflochima, clorochina, amodiachina, primachina, pirimetamina.
Antivirali: livelli di intervento. Analoghi di basi puriniche e pirimidiniche: aciclovir e derivati, cidofovir, citarabina, sofosbuvir, idoxuridina. Farmaci antiaids: il clclo del virus HIV. Inibitori della trascrittasi inversa: NRTI, NNRTI, NtRTI. Inibitori della HIV-proteasi: saquinavir, ritonavir, lopinavir. Inibitori della integrasi: raltegravir, meccanismo di azione, relazioni struttura-attività, prodotti di follow-on. Enfuvirtide. Maraviroc. Farmaci antiinfluenza: amantadina, inibitori della neuraminidasi, zanamivir, oseltamivir. Sintesi di nevirapina, ritonavir, raltegravir, zanamivir.
Antitumorali: aspetti generali. Alchilanti: mecloretamina, melfalan, ciclofosfamide, uramustina, estramustina, dacarbazina, mitomicina. Leganti del DNA: composti del platino. Antimetaboliti di aminoacidi o basi puriniche e pirimidiniche. Citarabina, gemcitarabina, capecitabina, azacitidina, clofarabina. Inibitori della folatoreduttasi: metotressato, pemetrexed, prelatrexato, trimetessato. Inibitori delle topoisomerasi: camptotecine, adriamicine. Inibitori della chinasi ABL: imatinib, nilotinib, dasatinib. Inibitori EGFR: erlotinib, gefitinib. Inibitori della HDAC: meccanismi epigenetici, SAHA, romidepsin, panobinostat, belinostat. Agenti diretti sui microtubuli: alcaloidi della vinca e taxani. Sintesi di melfalan, pemetrexed, idarubicina, dasatinib, erlotinib.
Attività seminariale:
Le macromolecole biologiche quali bersagli di farmaci: Proteine (enzimi, ricettori, canali ionici, pompe). Acidi nucleici.
Recettori e farmaci: Struttura e organizzazione dei ricettori e dei sistemi recettoriali. Tecniche farmacologiche e di binding. Potenza, affinità, efficacia: loro uso nella progettazione di farmaci. Saggio del GTP-gammaS. Modulatori allosterici. Teorie recettoriali
3D-QSAR
Antisettici e disinfettanti
Antibiotici a struttura complessa (Peptidici, Aminoglicosidici, Macrolidi, Polieni, Tetracicline, Ansamicine).