Proprietà chimico fisiche. Legami coinvolti nell'azione dei farmaci. Assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione dei farmaci. Stereoisomeria ed attività biologica. Enzimi e recettori. Ricerca e sviluppo dei farmaci. Prostanoidi. Antinfiammatori non steroidei. Ormoni ed ormonoidi steroidei. Antibatterici non antibiotici. Antibiotici beta-lattamici. Cloramfenicolo. Antitubercolari. Antifungini imidazolici. Antimalarici. Antivirali. Antitumorali
CHIMICA FARMACEUTICA a cura di Alberto Gasco, Fulvio Gualtieri, Carlo Melchiorre. Casa Editrice Ambrosiana 2015 .
Williams D. A.; Lemke T. L.: Foye’s Principi di Chimica Farmaceutica, IV Edizione italiana, Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova, 2014
Obiettivi Formativi
Il corso si propone di istruire gli studenti sulle basi della chimica farmaceutica: le relazioni tra le proprietà chimico fisiche e la struttura di una molecola e le sue proprietà farmacologiche e farmacocinetiche, nonché sulle metodologie per la progettazione, produzione e sviluppo di molecole biologicamente attive. Durante il corso sono prese in esame alcune classi di farmaci delle quali sono discusse le relazioni struttura-attività, la tossicologia e le indicazioni terapeutiche. Al termine del corso gli studenti dovrebbero avere una visione globale della ricerca e dello sviluppo di un farmaco ed essere in grado di valutarne, a partire dalla sua struttura, le proprietà farmacologiche e farmacocinetiche.
Prerequisiti
Per sostenere l’esame lo studente deve aver dato tutti gli esami del primo anno, la Chimica Organica I e la Fisiologia Generale. Sono propedeuticità consigliate ma non vincolanti Biochimica, Farmacologia Generale, Patologia generale e Microbiologia
Metodi Didattici
Lezioni frontali, con videoproiezione da computer
Altre Informazioni
Disponibile materiale didattico su piattaforma E-learning Moodle
Modalità di verifica apprendimento
Sono previsti almeno 5 appelli ufficiali, 3 nelle sessioni estiva (giugno-settembre) e 2 in quella invernale (gennaio-febbraio); inoltre sono previsti 2 appelli nei periodi di silenzio didattico durante i semestri. Nel caso di mancato superamento gli studenti si possono iscrivere al successivo primo appello utile. E’ prevista una prova in itinere facoltativa (compito scritto) sulla prima parte del corso (Chimica Farmaceutica generale) riservata agli studenti che frequentano l’insegnamento.
La prova finale consiste in un esame scritto volto ad accertare conoscenza e comprensione della materia. La verifica verrà fatta attraverso domande che accertino la capacità dello studente di applicare i concetti generali di chimica farmaceutica, per esempio la previsione delle proprietà farmacocinetiche a partire da acidità/basicità, lipofilia e struttura chimica, i punti possibili di metabolismo, l’utilizzo delle strategie di ottimizzazione, l’influenza della struttura chimica sull’attività biologica, l’applicazione delle reazioni apprese nei corsi di chimica organica nella preparazione dei farmaci, le relazioni struttura-attività di specifiche classi di farmaci.
Programma del corso
PARTE GENERALE
Proprietà chimico fisiche ed attività biologica: Ionizzazione, acidità, basicità. Equazione di Henderson-Hasselbalch. Solubilità e proprietà biologiche. Coefficiente di ripartizione e di distribuzione. Proprietà tensioattive. Potenziale di ossidoriduzione. Distribuzione elettronica.
Legami coinvolti nell'interazione tra farmaci e molecole biologiche: legane ionico, di Van der Waals, idrogeno, alogeno, π-catione, a trasferimento di carica, chelazione, idrofobico, covalente.
Principi di farmacocinetica nello studio e progettazione dei farmaci: Biodisponibilità. Assorbimento: meccanismi, influenza della ionizzazione, glicoproteina-P, trasportatori, cibo ed eccipienti. Regola di Lipinski. Legame con le proteine plasmatiche. Distribuzione: volume di distribuzione e altri parametri farmacocinetici. Barriere biologiche. Metabolismo: principali reazioni di fase I e di fase II. Metabolismo tossificante. Fattori che influenzano il metabolismo. Eliminazione. Principi della tossicità selettiva.
Caratteristiche strutturali ed attività biologica: Farmaci specifici e non. Isomeria ottica, geometrica e conformazionale. Conformazione bioattiva. Isomeria e farmacodinamica. Isomeria e farmacocinetica. Chiral switch.
Enzimi e farmaci: Scopo dell’inibizione enzimatica. Caratteristiche principali degli enzimi. Cenni di cinetica enzimatica e di inibizione enzimatica. Inibitori diretti al sito attivo: gli anticolinesterasici. Inibitori covalenti: progettazione; penicilline, substrati suicidi, inibitori pseudoirreversibili. Inibitori reversibili: fortemente legati, analoghi dello stato di transizione. Inibizione allosterica. Antimetaboliti. Enzimi come farmaci
Recettori e farmaci: Struttura e organizzazione dei ricettori e dei sistemi recettoriali. Tecniche farmacologiche e di binding. Potenza, affinità, efficacia: loro uso nella progettazione di farmaci. Saggio del GTP-gammaS. Modulatori allosterici. Ricerca e sviluppo dei farmaci: La individuazione del lead. Scoperta da prodotti di origine naturale, identificazione di metaboliti, amplificazione di effetti secondari, screening di librerie. Chimica combinatoriale: aspetti generali, metodo mix and split, deconvoluzione di librerie, metodi toposintetici (del sacchetto, degli spilli, forolitografico). Saggi biologici. Screening. Le manipolazioni molecolari del lead. Isosteria e bioisosteria. Semplificazione molecolare (morfina e fingolimod). Complicazione molecolare: omologazione, ciclizzazione, ibridazione. Modulazione sterica e chimico–fisica. Peptidomimetici. Progettazione basata sul ligando. Ricerca di farmacofori. Modellistica molecolare. Screening virtuale. Relazioni quantitative tra struttura ed attività: QSAR e 3D-QSAR. Progettazione basata sulla conoscenza del bersaglio: nilotinib come esempio. Fragment based lead discovery: basi teoriche, tecniche usate, esempi (vemurafenib, navitoclax). Profarmaci: modificazioni con effetti su assorbimento, solubilità, rilascio, tossicità. Farmaci hard e soft: progettazione di esmololo e di corticosteroidi.
PARTE SISTEMATICA.
Farmaci che interferiscono con la cascata dell’acido arachidonico.
Prostanoidi: La cascata dell'acido arachidonico. Prostaglandine, prostacilcine e trombossani. Effetti fisiologici. Metabolismo delle prostaglandine. Strategie di ottimizzazione. Vie sintetiche: lattone di Corey, PGE2, PGF2a, sulprostone, dimetil-PGE2. Farmaci derivati da prostanoidi e uso terapeutico.
Antinfiammatori non steroidei. L’infiammazione. Metodi di studio. Aspirina e derivati (acido salicilico, benorilato diflunisal). Fenamati. Acidi arilacetici e arilpropionici (ibuprofen, chetoprofen). Indometacina, sulindac. Paracetamolo. Pirazolidoni e derivati. Farmaci COX2 specifici. Differenze tra COX 1 e 2. Nimesulide. Diarileterocicli: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib. Sintesi di aspirina, acidi arilpropionici, diclofenac, indometacina, sulindac, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib.
Ormoni ed ormonoidi steroidei Classificazione, meccanismo di azione, stereoisomeria, biosintesi, sintesi da colesterolo o diosgenina. Androgeni ed anabolizzanti: testosterone, DHT, relazioni struttura attività. Finasteride. Sintesi di Testosterone, oximetolone, stanazololo, finasteride. Estrogeni naturali e sintetici: relazioni struttura attività e sintesi. Etinilestradiolo e mestranolo. Tamoxifene: sintesi e meccanismo di azione. Inibitori della aromatasi reversibili e irreversibili. Progestinici: progesterone, relazioni struttura attività. Progestinici sintetici C21 e C19. Sintesi del medrossiprogesterone e del norgestrel. Contraccettivi. Corticosteroidi naturali e sintetici. Glucocorticoidi di sintesi, relazioni struttura-attività. Sintesi del triamcinolone. Cortisonici per uso topico (soft drugs).
Chemioterapici.
Antibatterici (non antibiotici): Sulfamidici: meccanismo di azione, relazioni struttura-attività, metabolismo, sintesi generale, meccanismi di resistenza. Sulfamidici intestinali e urinari, a media e lunga durata. Sintesi di sulfametossazolo e sulfadimetossina. Chinoloni: meccanismo di azione, relazioni struttura-attività, metabolismo, sintesi generale, meccanismi di resistenza, effetti collaterali. Sintesi di Gould-Jacobs e di Grohe-Heitzer (norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin). Inibitori della folatoreduttasi: trimetorpima e derivati. Sintesi di trimetoprima. Ossazolidinoni: relazioni struttura-attività, meccanismo di azione, tossicità. Linezolid.
Antibiotici: Penicilline: nomenclatura, meccanismo di azione, produzione, stabilità, ottenimento delle penicilline semisintetiche. Penicilline ritardo, acido-resistenti, resistenti alle beta-lattamasi, a largo spettro. Cefalosporine: demolizione della cefalosporina C. Relazioni struttura-attività. Cefalosporine di I-IV generazione. Tienamicina e derivati. Monobattami. Inibitori delle betalattamasi. Acido clavulanico: meccanismo di azione. Cloramfenicolo: relazioni struttura-attività, meccanismo di azione, sintesi.
Antimicobatterici (non antibiotici): Solfoni (antilebbra). Antitubercolari: Rifampicina, isoniazide, etambutolo, pirazinamide, PAS, tioacetazone.
Antifungini (non antibiotici): Imidazoli e analoghi: meccanism di azione, tossicità. Clotrimazolo, miconazolo e derivati, chetoconazolo, fluconazolo. Sintesi di miconazolo, chetoconazolo, fluconazolo.
Antiprotozoari: Antimalarici. La malaria. Ciclo del protozoo. Farmacocinetica e tossicità degli antimalarici. Profilassi. Chinina e derivati. Meflochina. Clorochina: meccanismo di azione e di resistenza. Amodiachina. Pironaridina. 8-aminochinoline: meccanismo di azione. Primachina. Inibitori della folatoreduttasi: pirimetamina, cicloguanil. Atovaquone. Artemisinia: meccanismo di azione, derivati utilizzati in terapia. Sintesi di meflochima, clorochina, amodiachina, primachina, pirimetamina.
Antivirali: livelli di intervento. Analoghi di basi puriniche e pirimidiniche: aciclovir e derivati, cidofovir, citarabina, sofosbuvir, idoxuridina. Farmaci antiaids: il clclo del virus HIV. Inibitori della trascrittasi inversa: NRTI, NNRTI, NtRTI. Inibitori della HIV-proteasi: saquinavir, ritonavir, lopinavir. Inibitori della integrasi: raltegravir, meccanismo di azione, relazioni struttura-attività, prodotti di follow-on. Enfuvirtide. Maraviroc. Farmaci antiinfluenza: amantadina, inibitori della neuraminidasi, zanamivir, oseltamivir. Sintesi di ritonavir, raltegravir, zanamivir.
Antitumorali: aspetti generali. Alchilanti: mecloretamina, melfalan, ciclofosfamide, uramustina, estramustina, dacarbazina, mitomicina. Leganti del DNA: composti del platino. Antimetaboliti di aminoacidi o basi puriniche e pirimidiniche. Citarabina, gemcitarabina, capecitabina, azacitidina, clofarabina. Inibitori della folatoreduttasi: metotressato, pemetrexed, prelatrexato, trimetessato. Inibitori delle topoisomerasi: camptotecine, adriamicine. Inibitori della chinasi ABL: imatinib, nilotinib, dasatinib. Inibitori EGFR: erlotinib, gefitinib. Inibitori della HDAC: meccanismi epigenetici, SAHA, romidepsin, panobinostat, belinostat. Agenti diretti sui microtubuli: alcaloidi della vinca e taxani. Sintesi di melfalan, pemetrexed, idarubicina, dasatinib, erlotinib.