Salta gli elementi di navigazione
banner
logo ridotto
logo-salomone
SC-SALUTEUMANA Scuola di Scienze della Salute Umana
Home page > Scuola > Newsletter n° 03/15 > La voce degli studenti > Newsletter 02/2014 > Riassunto Tesi: Ruolo dei linfociti Th17/Th2 nel mantenimento della gravidanza

Riassunto Tesi: Ruolo dei linfociti Th17/Th2 nel mantenimento della gravidanza e nell’impianto dell’embrione

I linfociti T CD4+ possono essere classificati in varie sottopopolazioni in base al profilo di citochine da essi prodotte. Nell’uomo i linfociti T helper CD4+ di tipo 1 (Th1) producono principalmente IL-2, TNF-β e IFN-γ, mentre la popolazione di linfociti Th2 produce principalmente IL-4, IL-5 e IL-13.

Recentemente è stata identificata un’ulteriore sottopopolazione di linfociti T helper che è stata definita Th17, caratterizzata dalla produzione di interleuchina IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-26 e IL-22 ed il cui ruolo principale è la difesa contro i patogeni extracellulari e i funghi, ma che interviene anche nell’infiammazione.

L’embrione, poiché esprime molecole MHC di classe I paterne, può essere assimilato ad un semiallotrapianto e quindi rappresenta un potenziale bersaglio per il sistema immunitario materno e in particolare per i linfociti T CD4+ responsabili della tolleranza e del rigetto immunologico.

È stato dimostrato che le citochine di tipo Th1, che promuovono il rigetto degli allotrapianti, possono essere dannose per la gravidanza, mentre quelle Th2, che inibiscono le risposte Th1, possono promuovere la tolleranza all’allotrapianto fetale e dunque favorire lo sviluppo della gravidanza. I linfociti Th17, come le cellule Th1, sembrano avere un ruolo nel rigetto dei tessuti trapiantati ed è stato quindi studiato il loro ruolo nel riassorbimento fetale. È stato riportato che il numero delle cellule CD4+ deciduali producenti IL-17 è significativamente maggiore nelle donne poliabortive rispetto ai controlli con gravidanza normale. Uno studio recente riporta però che il numero di linfociti CD4+ Th17 deciduali è aumentato solo in caso di aborto spontaneo detto “inevitabile”, caratterizzato da sanguinamento vaginale e crampi, ma non in caso di aborto senza sanguinamento vaginale. Questo studio suggerisce quindi che le cellule Th17 potrebbero essere coinvolte nell’infiammazione che si instaura nelle fasi finali dell’aborto e non essere la causa dell’aborto. Il ruolo delle cellule Th17 nel rigetto dell’allotrapianto fetale e nell’aborto spontaneo rimane quindi ancora oscuro.

Lo scopo della tesi è stato dunque di studiare il ruolo delle cellule Th17, ma anche delle sottopopolazioni Th17/Th2 e Th17/Th1, nella gravidanza normale e nell’aborto spontaneo in donne poliabortive. In questi casi, una disfunzione immunologica a livello dei linfociti T CD4+ effettori deciduali potrebbe spiegare gli aborti spontanei ricorrenti. Inoltre è stato analizzato il possibile coinvolgimento delle cellule Th17, ma anche delle sottopopolazioni Th17/Th2 e Th17/Th1, nell’impianto dell’embrione studiando queste cellule nella tuba di Falloppio asportata chirurgicamente da donne con gravidanza extrauterina. Nella tuba, sono state studiate le cellule al sito dell’impianto dell’embrione e lontano dal sito dell’impianto dell’embrione.

Le cellule CD3+CD4+ ottenute dalla decidua di donne con gravidanza normale producono spontaneamente livelli di IL-4 e di IL-17A maggiori in confronto al sangue periferico. Queste cellule esprimono contemporaneamente e spontaneamente i marcatori CD161, CCR4 e CCR8, suggerendo una possibile associazione nella produzione di citochine di tipo Th2 e Th17. Inoltre nella gravidanza normale un elevato numero di cloni cellulari T CD4⁺ è caratterizzato da una produzione combinata di IL-4 e IL-17A (Th17/Th2), mentre in caso di aborto spontaneo prevalgono i cloni che secernono solo IL-17A (Th17 puri) o una combinazione di IFN-γ e IL-17A (Th17/Th1). Sembrerebbe quindi che la combinazione dell’IL-17A con l’IL-4 sia favorevole al mantenimento della gravidanza, mentre l’associazione dell’IL-17A con l’IFN-γ, o la produzione di IL-17A da sola, osservata nell’aborto spontaneo, potrebbe avere un ruolo deleterio sulla gravidanza e indurre un riassorbimento fetale.

Nella tuba lontano dal sito d’impianto dell’embrione si osserva una prevalenza di cellule Th17 pure e Th17/Th1 rispetto al sito dell’impianto, mentre le cellule Th17/Th2 sono localizzate soltanto a livello del sito dell’impianto e non sono presenti lontano da tale sito. Questi dati suggeriscono che le cellule Th17/Th2 abbiano un ruolo nel controllo dell’impianto dell’embrione, probabilmente favorendo la recettività dell’endometrio all’embrione mediante meccanismi legati, in parte alla tolleranza materna verso l’allotrapianto fetale, e in parte ad una protezione contro patogeni extracellulari responsabili di aborto spontaneo. Abbiamo ricercato un possibile fattore del microambiente uterino responsabile della produzione combinata di IL-4 e IL-17A da parte delle cellule T CD4+ deciduali durante la gravidanza normale. Il progesterone ad elevate concentrazioni, paragonabili a quelle presenti all’interfaccia materno-fetale, è un potente induttore della produzione di IL-4 da parte dei linfociti T CD4⁺, ma sopprime le risposte Th17. Un altro fattore in grado di indurre la produzione di IL-4 da parte dei linfociti T CD4⁺ è l’HLA-G5 prodotto dal citotrofoblasto extravilloso e dall’embrione. Abbiamo dunque studiato l’effetto dell’HLA-G5 sulla produzione di IL-17A da parte dei linfociti T CD4⁺. Sono stati derivati cloni cellulari T CD4+ da linee cellulari T specifiche per la streptochinasi coltivate in assenza o in presenza di HLA-G5. I cloni cellulari T CD4⁺ derivati dalle linee ottenute in presenza di HLA-G5 producono livelli significativamente più elevati di IL-4 e di IL-17A rispetto ai cloni T CD4⁺ derivati dalle linee ottenute in assenza di HLA-G5. Questi dati indicano che l’HLA-G5 prodotto dall’embrione e dal citotrofoblasto extravilloso potrebbe essere responsabile dello “switch” di cellule T CD4+ deciduali in cellule Th17/Th2 importanti per l’impianto dell’embrione.

 

 

Candidato Eleonora Maria Teresa Latis
Relatore Dott.ssa Marie-Pierre Piccinni

 
ultimo aggiornamento: 08-Mag-2014
Unifi Home Page

Inizio pagina