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SC-SALUTEUMANA Scuola di Scienze della Salute Umana
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Riassunto Tesi: Trattamento con FSH purificato. Effetto sulla spermato/spermiogenesi e correlati farmacogenetici

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), definisce l’infertilità di coppia come l’incapacità di concepire entro un anno di rapporti non protetti. Nella popolazione generale il 15% delle coppie presenta infertilità la quale è riconducibile per un 50% ad un fattore maschile che si manifesta prevalentemente come alterazione dei parametri seminali. Data l’origine multifattoriale e poligenica dell’infertilità maschile, solo una piccola percentuale di uomini fertili e subfertili possono ricorrere ad un trattamento terapeutico efficace. Per quanto concerne la terapia ormonale con FSH (gonadotropina fondamentale per l’induzione ed il mantenimento della spermatogenesi), anch’essa è infatti limitata a pochi casi selezionati di infertilità maschile ovvero quelli affetti da ipogonadismo ipogonadotropo (II). Recentemente è stata ipotizzata l’esistenza di un ipogonadismo ipogonadotropo funzionale (IIF) che potrebbe rappresentare una nuova entità trattabile con l’ormone FSH. Si ritiene che l’IIF sia causato da un’alterazione del feedback negativo che regola l’asse ipotalamo-ipofisi-testicoli determinando, contrariamente a quanto atteso, valori di FSH inappropriatamente normali (1,5-8 UI/L) in presenza di una alterata spermatogenesi (oligozoospermia). Essendo quindi i livelli endogeni di tale ormone insufficienti per stimolare adeguatamente il testicolo, la somministrazione di FSH purificato in pazienti con IIF dovrebbe sopperire al deficit funzionale. Una recente meta-analisi basata su 5 articoli aventi la gravidanza come end point, riportano un aumento del rate di gravidanze in seguito a trattamento con FSH in soggetti con FSH nel range della normalità. Tuttavia la risposta al farmaco sia in termini di miglioramento dei parametri seminali che del pregnancy rate, riguarda circa il 25% dei pazienti trattati.

Questo dato ha sollecitato un aumentato interesse a sviluppare una terapia farmacologica personalizzata basata su parametri genetici. Due SNPs, uno sull’FSHβ (-211G>T) e l’altro sull’FSHR (2039A>G), sono considerati possibili marcatori capaci di predire i pazienti con risposta positiva alla terapia con FSH (responders). Per entrambi esistono infatti dati funzionali a supporto di un loro effetto modulatore rispettivamente sull’attività del promotore (l’allele T riduce la trascrizione della subunità β dell’FSH) e sull’attività recettoriale (l’allele G riduce la sensibilità dell’ormone al recettore).

Il primo obiettivo dello studio svolto durante la tesi consisteva nella valutazione degli effetti dell’FSH purificato su alcuni parametri seminali standard (concentrazione, numero totale e numero totale degli spermatozoi mobili) e su un parametro funzionale (test di maturità degli spermatozoi basato sulla capacità di legare l’Acido ialuronico o test HBA). Inoltre tale lavoro era anche volto ad individuare un potenziale approccio farmacogenetico per l’identificazione di soggetti responsivi al trattamento con FSH (sono stati studiati lo SNP -211 a livello del gene FSHβ e lo SNP 2039 a carico del gene FSHR).

A tale proposito sono stati arruolati 27 pazienti con IIF sottoposti a 3 somministrazioni/settimana (75 UI/L s.c.) dell’FSH purificato per un periodo di tempo totale di 3 mesi. Tutti hanno effettuato tre controlli: prima del trattamento (T0), dopo 1 mese (T1) e dopo 3 mesi (T3). Il liquido seminale, raccolto a tutti e tre i tempi, è stato utilizzato per lo spermiogramma e per il test HBA, il sangue al T0, è stato sottoposto ad estrazione del DNA e quindi poi utilizzato per una PCR seguita da un’analisi RFLP (per lo SNP -211G>T) o da un’analisi HRMA (per lo SNP 2039A>G).

In seguito a trattamento con FSH abbiamo riscontrato, per i tre parametri seminali standard, una frequenza di responders al T3 del 50% con un incremento medio: della concentrazione spermatica pari al 76%, del numero totale degli spermatozoi pari al 78%, del numero totale di spermatozoi mobili pari al 186,3%. Per il test HBA, la frequenza dei responders al T1 è pari al 37% con un incremento medio della % di spermatozoi legati del 61%. Per quanto concerne la risposta in relazione ai genotipi analizzati, nei responders non sono stati riscontrati genotipi esclusivi. Tuttavia è da notare che l’unico soggetto con genotipo T/T per lo SNP -211G>T ha mostrato una risposta positiva al trattamento. Infatti ha riportato un incremento da 0,12x106 spzoi/ml a 2,75x106 spzoi/ml (concentrazione spermatica), da 0,528x106 spzoi a 12,65x106 spzoi (numero totale degli spermatozoi) e da 0,016x106 spzoi a 8,22x106 spzoi (numero totale degli spermatozoi mobili). Tra i portatori del genotipo G/T, invece, solo il 50% è risultato responsivo alla terapia. È probabile che la combinazione dei genotipi relativi ai due SNPs in analisi sia maggiormente predittiva in termini di risposta individuale, ma la numerosità della casistica non è ancora sufficientemente ampia per poter trarre considerazioni definitive.

In conclusione, la terapia con FSH purificato ha mostrato effetti positivi sia sulla spermatogenesi (in termini di concentrazione, numero totale e numero totale di spermatozoi mobili) che sulla spermiogenesi (in termini di % di spermatozoi legati all’Acido ialuronico e quindi di spermatozoi maturi) dopo rispettivamente 3 ed 1 mese di trattamento. È in corso l’ampliamento della casistica per poter definire meglio gli aspetti farmacogenetici della responsività al trattamento stesso.

 

 

Candidata: Elena Casamonti
Relatore: Prof.ssa Csilla Krausz
Correlatore: Prof. Gianni Forti
Controrelatore: Dott.ssa Francesca Gensini

 
ultimo aggiornamento: 08-Mag-2014
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