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SC-SALUTEUMANA Scuola di Scienze della Salute Umana
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La malattia di Alzheimer

Sandro Sorbi, Silvia Bagnoli, Irene Piaceri, Andrea Tedde, Camilla Ferrari, Gemma Lombardi, Silvia Piacentini e Benedetta Nacmias - Dipartimento NEUROFARBA, Università di Firenze

 

Le demenze sono le patologie neurodegenerative più diffuse e costituiscono sempre più un problema rilevante di sanità pubblica; tali patologie rappresentano infatti una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale, con una prevalenza di 35,6 milioni di persone colpite al mondo e con un aumento stimato fino a 115 milioni entro il 2050.

La malattia di Alzheimer è una patologia degenerativa del Sistema Nervoso Centrale, che interessa prevalentemente i soggetti in età adulto-avanzata, con un’incidenza che aumenta con il progredire dell’età. Dal punto di vista clinico è caratterizzata da un prevalente ed iniziale deficit della memoria episodica cui segue un progressivo e gerarchico coinvolgimento della memoria semantica, dell’attenzione, delle funzioni esecutive, delle capacità linguistiche, gnosiche e prassiche. Oggi è riconosciuta come la più comune forma di demenza, interessando oltre 20 milioni di persone in tutto il mondo.

 

Cauto ottimismo incidenza in calo. Dati recenti, provenienti ampi studi epidemiologici longitudinali condotti negli Stati Uniti ed in Europa, indicano che sta avvenendo, nei paesi occidentali, una lieve ma consistente riduzione dell’incidenza del decadimento cognitivo nella popolazione generale anziana e della incidenza della demenza giustificando un cauto ottimismo (Rocca 2011).

 

Caratteristiche della malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa progressiva legata all'età caratterizzata da una complessa eziologia, con forte componente sia genetica che ambientale. Sebbene la malattia possa iniziare in ogni periodo della vita adulta, la maggior parte dei pazienti ha più di 65 anni (Late Onset Alzheimer's Disease, LOAD). I casi con esordio inferiore ai 65 anni sono rari (Early Onset Alzheimer's Disease, EOAD) e si manifestano di solito con ereditarietà autosomica dominante (EOFAD, Early Onset Familial Alzheimer's Disease). La caratteristica patologica della malattia è l'accumulo nel cervello di placche insolubili contenenti la proteina beta-amiloide e dalla presenza nei neuroni di grovigli neurofibrillari. Nonostante da molti anni l'individuazione dei fattori di rischio genetici sia uno dei principali obiettivi della ricerca scientifica sull'AD, solo la variante genetica (epsylon4) del gene che codifica l'APOE è stato considerata universalmente associata alla malattia. È ormai chiaro che la maggioranza delle varianti genetiche conferiscono solo un rischio moderato per la malattia, ma, in combinazione tra loro, presentano un importante influenza sulla predisposizione alla malattia e sull'età di esordio

 

Nuove scoperte

Recentemente, grazie ai progressi tecnologici, diverse analisi di Genome Wide Association Studies (GWAS) che includono svariate migliaia di soggetti, hanno testato diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) [Lambert et al 2013; Harolod, 2009]. Questi studi hanno individuato un'associazione significativa tra la malattia di AD ed alcuni nuovi loci genetici, in particolare il gene clusterin (CLU), il gene Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein (PICALM) e il gene del Complement component (3b/4b) receptor 1 (CR1), FERM domain containing 4A (FRMD4A) sul cromosoma 10, triggering receptor expressed on myeloid cells 2 gene (TREM2). Questi nuovi loci sostengono l'ipotesi del coinvolgimento nella patogenesi della AD del metabolismo dell'amiloide ma evidenziano anche nuovi settori che possono essere alterati nella patogenesi della malattia, quali la stabilità sinaptica, la risposta immunitaria ed il metabolismo dei lipidi.

 

Mutazioni genetiche e forme ereditarie

Sono passati 20 anni dalla descrizione della prima mutazione patogenetica della malattia di Alzheimer (e quindi 20 anni di diagnosi preclinica di malattia considerando che è possibile evidenziare le alterazioni genetiche anche in fase presintomatica) ed il numero di mutazioni descritte continua ad aumentare (link). Gli studi di genetica molecolare sull’AD hanno portato all’identificazione di molte mutazioni patogenetiche nei geni del precursore della proteina Beta-amiloide (APP) e delle Preseniline (PS-1 e PS-2) che sono causa della forma familiare della malattia di Alzheimer (FAD). In queste famiglie l’età di esordio può essere precoce (30 anni) ma anche molto tardiva (oltre 80). I geni identificati finora come capaci di causare la FAD spiegano solo parte delle aggregazioni familiari. Ad oggi si conoscono oltre 250 differenti mutazioni nei tre geni candidati PS-1, PS-2 2 APP in centinaia famiglie in tutto il mondo. Numerose famiglie con FAD autosomico dominante non presentano mutazioni per APP, PS1 o PS2 indicando che altri geni causativi devono ancora essere identificati.

 

L’identificazione di un difetto genetico causativo consente di fare una migliore stima del rischio di sviluppare demenza per i membri di una famiglia. Nonostante ancora non esista un trattamento terapeutico per prevenire o ritardare la patologia, i soggetti a rischio potrebbero richiedere test prima della comparsa dei sintomi per meglio prepararsi al futuro o alla luce di future scelte riproduttive. I test genetici inoltre potrebbero essere anche di aiuto per stabilire una corretta diagnosi che consente al paziente ed alla sua famiglia di anticipare specifici cambiamenti durante il progredire della malattia ed al medico di selezionare i pazienti con la stessa patogenesi di base per una sperimentazione terapeutica. Si aprono quindi nuove implicazioni etiche. Gli argomenti legati all’etica vengono affrontati dai diversi paesi proprio con particolare attenzione alle forme precliniche di malattia (Karlawish, 2011).

Il nostro gruppo ha contribuito ad identificare numerose mutazioni patogenetiche in famiglie italiane e ad analizzare altri possibili geni candidati partecipando anche agli studi GWA internazionali ma ulteriori studi sono necessari per identificare altri fattori genetici e le alterazioni conseguenti alla loro espressione (Piaceri 2014).

 

Fattori di rischio modificabili: lo stile di vita

Nonostante la scoperta che la genetica sia considerato del 70% di rischio di sviluppare malattia di Alzheimer sporadica è da sottolineare che nessuno dei polimorfismi descritti è in grado da solo di determinare la malattia, ma probabilmente lo è una loro combinazione associata a fattori esterni (Ferrari, 2014).

Il fumo, l’alcool, l’obesità specie quella presente all’età 40-50 anni aumentano il rischio di malattia, mentre l’esercizio fisico effettuato soprattutto durante l’età adolescenziale-adulta è un fattore protettivo. Il grado di scolarizzazione è correlato con la malattia di Alzheimer in maniera inversamente proporzionale: Tale rapporto è in linea con l’ipotesi che l’educazione scolastica fornisca una “riserva cognitiva” che permetta di posticipare anche di diversi anni l’esordio dei sintomi (Fratiglioni 2007). Con lo stesso meccanismo anche il tipo di occupazione lavorativa agisce sul rischio di demenza: attività più complesse ed a più alto impegno cognitivo-organizzativo ritardano l’inizio di malattia. Tra i fattori protettivi è da menzionare la pratica di hobbies e la presenza di un buon contesto sociale (coniugi, figli, amici). Non c’è univocità sulla percentuale di rischio dovuta a questi fattori modificabili ma la letteratura concorda sul fatto che tali fattori influenzino il rischio di malattia agendo durante la vita pre-senile. Tutti i dati raccolti dunque sottolineano l’importanza della prevenzione nel combattere la demenza attraverso un corretto stile di vita sin dalla giovane età.

 


Bibliografia

  • Rocca WA et al Trends in the incidence and prevalence of Alzheimer's disease, dementia, and cognitive impairment in the United States. Alzheimers Dement. 2011 Jan;7(1):80-93 

  • Harold D, et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2009;41(10):1088-93.

  • Lambert JC. et al. Genome-wide haplotype association study identifies the FRMD4A gene as a risk locus for Alzheimer's disease. Mol Psychiatry. 2013 Apr;18(4):461-70.

  • Karlawish J. Addressing the ethical, policy, and social challenges of preclinical Alzheimer disease.. Neurology. 2011 ;77(15):1487-93.

  •  Fratiglioni L, Wang HX. Brain reserve hypothesis in dementia. J Alzheimers Dis 2007;12:11-22.

  •  Ferrari C, Nacmias B, Bagnoli S, Piaceri I, Lombardi G, Pradella S, Tedde A, Sorbi S. Imaging and cognitive reserve studies predict dementia in presymptomatic Alzheimer's disease subjects. Neurodegener Dis. 2014;13(2-3):157-9.

  • Piaceri I, Raspanti B, Tedde A, Bagnoli S, Sorbi S, Nacmias B. Epigenetic Modifications in Alzheimer's Disease: Cause or Effect? J Alzheimers Dis. 2014 Aug 26

 
ultimo aggiornamento: 23-Set-2014
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